Mine sisu juurde

Wilsoni tõbi

Allikas: Vikipeedia


Wilsoni tõbi (tuntud ka kui hepatolentikulaarne degeneratsioon[1]) on haruldane pärilik vase ainevahetushaigus. Haiguse käigus ladestub vask inimese organismis, eeskätt maksas ja närvisüsteemis[2]. Kuigi Wilsoni tõve sümptomid võivad hõlmata erinevaid elundeid, siis kõige iseloomulikumad on hepaatilised, neuroloogilised ja psühhiaatrilised sümptomid[3].

Wilsoni tõve põhjuseks on muutused ATP7B geenis 13. kromosoomis (13q14.3), haigus pärandub autosoom-retsessiivselt. Wilsoni tõve autosoom-retsessiivne pärandumisviis tähendab, et haiguse tekkimiseks peab inimesel olema kaks vigast ATP7B geenikoopiat, üks kummaltki vanemalt; seejuures on haiguse pärandumise risk 25%. ATP7B geen vastutab P-tüüpi ATPaasi tootmise eest peamiselt hepatotsüütides. ATP7B suurendab vase väljutamist organimist sapiga, kui rakusisene vase tase tõuseb. ATP7B transpordib vaske ka Golgi kompleksi, kus see seotakse apotseruloplasmiiniga, millest saab vase peamine kandurvalk, tseruloplasmiin. Wilsoni tõve korral on ATP7B tase organismis vähenenud või puudub täielikult [4][5].

Wilsoni tõbe on võimalik raviga kontrolli all hoida ning seejuures on väga oluline haiguse varajane diagnoosimine. Raviskeemis võib kasutada medikamente (vase kelaatorid (D-penitsillamiin), tsingisoolad) või rakendada toitumispiiranguid (soovitatakse vältida maksa, šokolaadi, seente, koorikloomade, pähklite, alkoholi tarbimist). Raskekujulise maksapuudulikkuse korral võib olla vajalik maksasiirdamine [3].

Hinnanguliselt on Wilsoni tõve kliiniline esinemissagedus ligikaudu 1 juht 30,000-50,000 sünni peale [6], geneetiline levimus aga 1:7,000-8,000 [7]. Wilsoni tõbi võib avalduda igas vanuses, kuid üldjuhul ilmnevad sümptomid enne 50. eluaastat [4]. Haiguse varasemat avaldumist on seostatud raskemate geenivariantidega, mis häirivad ATP7B funktsiooni täielikult või olulisel määral [8].

Patogenees

[muuda | muuda lähteteksti]

Toiduga saadav vask imendub maos ja kaksteistsõrmiksooles, kust liigub vereringega edasi maksa. Vase viib maksarakkudesse sisse vase transporter 1 (CTR1), seejärel kannab vase šaperon ATOX1 vase üle ATP7B-le vasest sõltuva valk-valk interaktsiooni käigus [9]. ATP7B transpordib vase trans-Golgi võrgustikku, kus see seotakse apotseruloplasmiiniga ning tekib tseruloplasmiini aktiivne vorm, ferroksüdaas holotseruloplasmiin, mis kannab endaga enamikku terves organismis olevast vasest [4]. Vase sapiga väljutamises organismist omab olulist rolli valk COMMD1, mis interakteerub otseselt ATP7B-ga [10]. Vigase ATP7B valgu korral tõuseb rakusisene vase sisaldus, millele järgneb oksüdatiivne stress ja vabade radikaalide teke rakus, lisaks häirub mitokondrite töö. Nende sündmuste tulemuseks on rakusurm, eelkõige maksa- ja närvikoes [11][12].

Geneetika

[muuda | muuda lähteteksti]

ATP7B geen koosneb 21 eksonist ja kodeerib 1465 aminohappe pikkust ning 158 kDa suurust ATP7B valku. Tänaseks on kirjeldatud üle tuhande ATP7B mutatsiooni, millest enamus on missenssmutatsioonid [13]. Põhja-, Ida- ja Kesk-Euroopas (sealhulgas ka Eestis [14]) on kõige sagedasem ATP7B punktmutatsioon p.His1069Gln (c.3207C>A) 14. eksonis, mida kannab vähemalt ühes geenikoopias ligi 50-80% Wilsoni tõve patsientidest [15]. Wilsoni tõbe peetakse mittetäieliku penetrantsuse ja mitmekesise väljendusega haiguseks. Mutatsioonipõhiseid genotüüp-fenotüüp seoseid on siiani vähe leitud [16] ning tuvastatud on mitmeid haiguse avaldumise ja kuluga seotud mõjutajageene nagu APOE, ATOX1, ATP7A, HFE, COMMD1, MTHFR, DMT1 jt [17].

Sümptomid

[muuda | muuda lähteteksti]

Wilsoni tõbi avaldub tavaliselt hepaatiliste, neuroloogiliste, psühhiaatriliste sümptomitena või nende kombinatsioonidena. Maksakeskne Wilsoni tõve vorm, mis avaldub sageli enne neuropsühhiaatrilist vormi, varieerub raskusastmelt – võib esineda nii kergekujuline maksahaigus kui ka maksatsirroos; lastel on sage rasvmaks. Harva esineb Wilsoni tõvega ka äge maksapuudulikkus. Neuroloogilise poole pealt võivad Wilsoni tõvega avalduda liigutushäired nagu treemorid, düstoonia või parkinsonismi meenutav rigiidsus. Muude neuroloogiliste sümptomite alla kuuluvad düsartria (sageli esmane silmatorkav sümptom), düsfaagia, hüpersalivatsioon. Neuroloogilistele nähtudele vaatamata säilub Wilsoni tõve puhul üldiselt kognitiivne funktsioon. Psühhiaatrilise poole pealt on kõige sagedasemad meeleoluhäired (depressioon)[4]. Lisaks on Wilsoni tõvele iseloomulik tunnus pruunikate Kayser-Fleischeri rõngaste (vase ladestus sarvkestal) esinemine silmas, kuid neid ei esine kõigil Wilsoni tõve patsientidel. Muudest elunditest võivad olla haaratud neerud, süda, skeletilihassüsteem ja sisesekretsiooninäärmed [4] [18].

Diagnostika

[muuda | muuda lähteteksti]

Wilsoni tõve diagnoosi määramisel võetakse anamnees (sealjuures soovituslik võtta ka pereanamnees) ning tehakse füüsiline läbivaatus suunitlusega maksa- ja neuropsühhiaatrilisele sümptomaatikale. Laborianalüüsidest on kõige olulisemad maksa biokeemilised analüüsid (näiteks alaniini ja aspartaadi aminotransferaaside aktiivsuse määramine), seerumi tseruloplasmiini kontsentratsiooni ja 24-tunni uriini vase erituse määramine. Väga madalast tseruloplasmiini kontsentratsioonist üksi ei piisa diagnoosi panemiseks, kuid seda peetakse tugevalt Wilsoni tõvele viitavaks argumendiks – samuti ei ole normaalne tseruloplasmiini tase Wilsoni tõve välistav argument [4]. Põhja-Eesti Regionaalhaigla referentsväärtuste kohaselt on seerumi tseruloplasmiini normaalvahemik naistel 0,16-0,45 g/L ning meestel 0,15-0,3 g/L; plasma vase kontsentratsiooni normaalvahemik 0,9-1,5 mg/L mitterasedatel ning vase eritus ööpäevases uriinis peaks ületama 0,2 mg/d lävendit Wilsoni tõve diagnoosiks [19].

Maksabiopsia võimaldab määrata maksakahjustuse ulatuse ning välistada diferentsiaaldiagnoose, sealjuures võib olla informatiivne metallotioneiin värving. Kayser-Fleischer rõngaid on võimalik tuvastada läbivaatusel pilulambiga või optilise tomograafiaga. Neuroloogilise leiuga Wilsoni tõve kahtluse korral võib olla võimalik vase kuhjumisest tingitud basaalganglionide jm ajustruktuuride kahjustuste tuvastamine magnetresonantstomograafia või transkraniaalse ultraheli abil [4][20]. Wilsoni tõve geneetilise diagnoosi jaoks tuleks sekveneerida ATP7B kodeerivad alad - haigust kinnitab 2 patogeense variandi leid erinevatel geenikoopiatel [21].

Ravi

[muuda | muuda lähteteksti]

Wilsoni tõve on võimalik järjepideva raviga kontrolli all hoida. Wilsoni tõve ravimitest eristatakse vase kelaatoreid ja tsingisoolasid. Vase kelaatoritest kõige sageli kasutatavamad on D-penitsillamiin ja trientiin dihüdrokloriid, mis seovad rakuvälist vaske ning suurendavad selle eritust uriiniga. Tsingisoolasid, enim tsinkatsetaati, kasutatakse eelkõige püsivas faasis (nn ingl k maintenance therapy), kus vase ja tseruloplasmiini tasemed on stabiliseerunud. Tsingisoolade toime avaldub vähenenud vase imendumisena seedetraktis. Toitumispiirangutest üksi Wilsoni tõve ohjamiseks ei piisa. Ägeda maksapuudulikkusega või dekompenseeritud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kellele ravi ei avalda piisavat mõju, võib olla näidustatud maksa siirdamine [4][22].

Prognoos

[muuda | muuda lähteteksti]

Ilma õigeaegse ja järjepideva ravita on sümptomaatiline Wilsoni tõbi järjest süvenev ja letaalse lõpuga haigus. Järjepideva ja tõhusa ravi korral on aga Wilsoni tõve patsientidel üldpopulatsiooniga võrreldav oodatav eluiga [4][23]. Funktsionaalne magnetresonantstomograafia võib aidata prognoosida haiguse kulgu neuroloogilise vormiga Wilsoni tõve patsientidel [24].

Ajalugu

[muuda | muuda lähteteksti]

Neuroloog Samuel Alexander Kinnier Wilson avaldas 1912. aastal esimesed juhtumid „progressiivse lentikulaarse degeneratsiooni“ nimega haigusest, mis sai hiljem tuntuks kui Wilsoni tõbi [25]. Wilsoni tõve seos vasega ilmnes juhuslikult uuringu käigus, mis uuris dimerkaprooli (arseenimürgistuse antidoot) rakendamise võimalust hulgiskleroosi ravis aastal 1948 [26]. 1956. aastal näitas John Walshe, et penitsillamiini kasutamine Wilsoni tõve patsientidel suurendas märkimisväärselt nende vase eritust uriinis [27]. 1993. aastal teatasid kolm erinevat teadusgruppi Wilsoni tõve seoselise ATP7B geeni avastamisest [28][29][30].

Viited

[muuda | muuda lähteteksti]
  1. ↑ McKusick, Victor A.; Vernon, Hilary J (3. veebruar 2021). "# 277900 WILSON DISEASE; WND". OMIM. Vaadatud 10. detsember 2024.
  2. ↑ Ala, Aftab; Walker, Ann P; Ashkan, Keyoumars; Dooley, James S; Schilsky, Michael L (3. veebruar 2007). "Wilson's disease". The Lancet. 369 (9559): 397–408. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60196-2. ISSN 0140-6736.
  3. ↑ 3,0 3,1 "WILSONI TÕBI" (PDF). Tartu Ülikooli Kliinikumi koduleht. Detsember 2023. Vaadatud 10. detsember 2024.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 Roberts, Eve A.; Schilsky, Michael L. (7. september 2023). Longo, Dan L. (toim). "Current and Emerging Issues in Wilson's Disease". New England Journal of Medicine (inglise). 389 (10): 922–938. DOI:10.1056/NEJMra1903585. ISSN 0028-4793.
  5. ↑ Linder, Maria C. (25. veebruar 2021). "Apoceruloplasmin: Abundance, Detection, Formation, and Metabolism". Biomedicines (inglise). 9 (3): 233. DOI:10.3390/biomedicines9030233. PMC 7996503. PMID 33669134.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  6. ↑ Sandahl, Thomas Damgaard; Laursen, Tea Lund; Munk, Ditte Emilie; Vilstrup, Hendrik; Weiss, Karl Heinz; Ott, Peter (31. jaanuar 2020). "The Prevalence of Wilson's Disease: An Update". Hepatology (Ameerika inglise). 71 (2): 722. DOI:10.1002/hep.30911. ISSN 0270-9139.
  7. ↑ Gao, Jiali; Brackley, Simon; Mann, Jake P. (26. september 2018). "The global prevalence of Wilson disease from next-generation sequencing data". Genetics in Medicine (inglise). 21 (5): 1155–1163. DOI:10.1038/s41436-018-0309-9. ISSN 1530-0366.
  8. ↑ Bandmann, Oliver; Weiss, Karl Heinz; Kaler, Stephen G (jaanuar 2015). "Wilson's disease and other neurological copper disorders". The Lancet Neurology (inglise). 14 (1): 103–113. DOI:10.1016/S1474-4422(14)70190-5. PMC 4336199. PMID 25496901.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  9. ↑ van Dongen, Elisabeth M. W. M.; Klomp, Leo W. J.; Merkx, Maarten (22. oktoober 2004). "Copper-dependent protein–protein interactions studied by yeast two-hybrid analysis". Biochemical and Biophysical Research Communications. 323 (3): 789–795. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.08.160. ISSN 0006-291X.
  10. ↑ Tao, Ting Y.; Liu, Fengli; Klomp, Leo; Wijmenga, Cisca; Gitlin, Jonathan D. (24. oktoober 2003). "The Copper Toxicosis Gene Product Murr1 Directly Interacts with the Wilson Disease Protein *". Journal of Biological Chemistry (English). 278 (43): 41593–41596. DOI:10.1074/jbc.C300391200. ISSN 0021-9258.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: tundmatu keel (link)
  11. ↑ Gu, M; Cooper, JM; Butler, P; Walker, AP; Mistry, PK; Dooley, JS; Schapira, AHV (5. august 2000). "Oxidative-phosphorylation defects in liver of patients with Wilson's disease". The Lancet. 356 (9228): 469–474. DOI:10.1016/S0140-6736(00)02556-3. ISSN 0140-6736.
  12. ↑ Zischka, Hans; Lichtmannegger, Josef; Schmitt, Sabine; Jägemann, Nora; Schulz, Sabine; Wartini, Daniela; Jennen, Luise; Rust, Christian; Larochette, Nathanael; Galluzzi, Lorenzo; Chajes, Veronique; Bandow, Nathan; Gilles, Valérie S.; DiSpirito, Alan A.; Esposito, Irene (1. aprill 2011). "Liver mitochondrial membrane crosslinking and destruction in a rat model of Wilson disease". The Journal of Clinical Investigation (inglise). 121 (4): 1508–1518. DOI:10.1172/JCI45401. ISSN 0021-9738. PMID 21364284.
  13. ↑ Kumar, Mukesh; Gaharwar, Utkarsh; Paul, Sangita; Poojary, Mukta; Pandhare, Kavita; Scaria, Vinod; Bk, Binukumar (3. juuni 2020). "WilsonGen a comprehensive clinically annotated genomic variant resource for Wilson's Disease". Scientific Reports (inglise). 10 (1): 9037. DOI:10.1038/s41598-020-66099-2. ISSN 2045-2322.
  14. ↑ Nurm, M; Reigo, A; Annilo, T; Toomsoo, T; Nikopensius, T; Pankratov, V; Reisberg, T; Hudjashov, G; Haller, T; Tõnisson, N (19. aprill 2024). "Use of Estonian Biobank Data and Participant Recall to Improve Wilson's Disease Management". European Journal of Human Genetics. [ilmumiseks vastu võetud] – cit. via ResearchSquare.
  15. ↑ Ferenci, Peter (1. september 2006). "Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing". Human Genetics (inglise). 120 (2): 151–159. DOI:10.1007/s00439-006-0202-5. ISSN 1432-1203.
  16. ↑ Wallace, Daniel F.; Dooley, James S. (1. august 2020). "ATP7B variant penetrance explains differences between genetic and clinical prevalence estimates for Wilson disease". Human Genetics (inglise). 139 (8): 1065–1075. DOI:10.1007/s00439-020-02161-3. ISSN 1432-1203.
  17. ↑ Medici, Valentina; Weiss, Karl-Heinz (1. jaanuar 2017), Członkowska, Anna; Schilsky, Michael L. (toim-d), "Chapter 4 - Genetic and environmental modifiers of Wilson disease", Handbook of Clinical Neurology, Wilson Disease, Elsevier, kd 142, lk 35–41, vaadatud 10. detsembril 2024
  18. ↑ Ferenci, P. (2004). "Diagnosis and current therapy of Wilson's disease". Alimentary Pharmacology & Therapeutics (inglise). 19 (2): 157–165. DOI:10.1046/j.1365-2036.2003.01813.x. ISSN 1365-2036.
  19. ↑ Zemtsovskaja, Galina; Tomberg, Karel (13. veebruar 2013). "KLIINILISE KEEMIA UURINGUD" (PDF). Põhja-Eesti Regionaalhaigla koduleht. Lk 18-19. Vaadatud 10. detsember 2024.
  20. ↑ Svetel, Marina; Mijajlović, Milija; Tomić, Aleksandra; Kresojević, Nikola; Pekmezović, Tatjana; Kostić, Vladimir S. (1. märts 2012). "Transcranial sonography in Wilson's disease". Parkinsonism & Related Disorders. 18 (3): 234–238. DOI:10.1016/j.parkreldis.2011.10.007. ISSN 1353-8020.
  21. ↑ Lorincz, Matthew T. (1. jaanuar 2018), Geschwind, Daniel H.; Paulson, Henry L.; Klein, Christine (toim-d), "Chapter 18 - Wilson disease and related copper disorders", Handbook of Clinical Neurology, Neurogenetics, Part I, Elsevier, kd 147, lk 279–292, vaadatud 10. detsembril 2024
  22. ↑ Roberts, Eve A. (1. jaanuar 2019), Kerkar, Nanda; Roberts, Eve A. (toim-d), "Chapter 36 - Treatment of Wilson Disease with Zinc Salts", Clinical and Translational Perspectives on WILSON DISEASE, Academic Press, lk 373–381, ISBN 978-0-12-810532-0, vaadatud 10. detsembril 2024
  23. ↑ Beinhardt, Sandra; Leiss, Waltraud; Stättermayer, Albert Friedrich; Graziadei, Ivo; Zoller, Heinz; Stauber, Rudolf; Maieron, Andreas; Datz, Christian; Steindl-Munda, Petra; Hofer, Harald; Vogel, Wolfgang; Trauner, Michael; Ferenci, Peter (1. aprill 2014). "Long-term Outcomes of Patients With Wilson Disease in a Large Austrian Cohort". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 12 (4): 683–689. DOI:10.1016/j.cgh.2013.09.025. ISSN 1542-3565.
  24. ↑ Tinaz, Sule; Arora, Jagriti; Nalamada, Keerthana; Vives-Rodriguez, Ana; Sezgin, Mine; Robakis, Daphne; Patel, Amar; Constable, R. Todd; Schilsky, Michael L. (1. oktoober 2021). "Structural and functional brain changes in hepatic and neurological Wilson disease". Brain Imaging and Behavior (inglise). 15 (5): 2269–2282. DOI:10.1007/s11682-020-00420-5. ISSN 1931-7565.
  25. ↑ Compston, Alastair (20. juuli 2009). "Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver, by S. A. Kinnier Wilson, (From the National Hospital, and the Laboratory of the National Hospital, Queen Square, London) Brain 1912: 34; 295-509". Brain: A Journal of Neurology. 132 (Pt 8): 1997–2001. DOI:10.1093/brain/awp193. ISSN 1460-2156. PMID 19634211.
  26. ↑ Mandelbrote, B. M.; Stanier, M. W. (1. juuni 1948). "Studies on copper metabolism in demyelinating diseases of the central nervous system". Brain: A Journal of Neurology. 71 (2): 212–228. DOI:10.1093/brain/71.2.212. ISSN 0006-8950. PMID 18890915.
  27. ↑ Walshe, J. M. (7. jaanuar 1956). "Wilson's disease; new oral therapy". Lancet (London, England). 270 (6906): 25–26. DOI:10.1016/s0140-6736(56)91859-1. ISSN 0140-6736. PMID 13279157.
  28. ↑ Bull, P. C.; Thomas, G. R.; Rommens, J. M.; Forbes, J. R.; Cox, D. W. (1. detsember 1993). "The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene". Nature Genetics. 5 (4): 327–337. DOI:10.1038/ng1293-327. ISSN 1061-4036. PMID 8298639.
  29. ↑ Tanzi, R. E.; Petrukhin, K.; Chernov, I.; Pellequer, J. L.; Wasco, W.; Ross, B.; Romano, D. M.; Parano, E.; Pavone, L.; Brzustowicz, L. M. (1. detsember 1993). "The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene". Nature Genetics. 5 (4): 344–350. DOI:10.1038/ng1293-344. ISSN 1061-4036. PMID 8298641.
  30. ↑ Petrukhin, K.; Fischer, S. G.; Pirastu, M.; Tanzi, R.E.; Chernov, I.; Devoto, M.; Brzustowicz, L. M.; Cayanis, E.; Vitale, E.; Russo, J. J.; Matseoane, D.; Boukhgalter, B.; Wasco, W.; Figus, A. L.; Loudianos, J. (1. detsember 1993). "Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene". Nature Genetics (inglise). 5 (4): 338–343. DOI:10.1038/ng1293-338. ISSN 1061-4036.
Pärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Wilsoni_tõbi&oldid=6778689"