Akromatopsia

Akromatopsia ehk värvipimedus ehk täielik värvipimedus ehk värvipimesus ehk totaalne värvuspimedus (ladina keeles achromatopsia; lühend ACHM) ehk akromaasia on patoloogiline seisund, mis seisneb värvuste nägemise puudumises. Klassifikaatoris RHK-10 on see alamjaotises H53.5.

Tavaliselt on akromatopsia puhul tegu autosoomse retsessiivse kaasasündinud värvuste nägemise häirega. Kolvikesed ei registreeri valgust. Kaasasündinud akromatopsiat on seostatud vähemalt nelja erineva geneetilise defektiga: kahel juhul on muteerunud tsükliliste nukleotiidide poolt avatavad ioonikanalid (ACHM2, ACHM3), ühel juhul kolvikese fotoretseptori transdutsiin (GNAT2, ACHM4). Neljandal juhul on põhjus teadmata.

Akromatopsia võib olla ka omandatud (tserebraalne akromatopsia).

Klassifikatsioon

Akromatopsia jaotatakse kaasasündinud akromatopsiaks ehk pärilikuks akromatopsiaks ehk kepikesemonokromaasiaks ehk kaasasündinud akromaasiaks ning omandatud akromatopsiaks ehk tserebraalseks akromatopsiaks.

Kaasasündinud akromatopsia jaotatakse omakorda täielikuks akromatopsiaks ehk tüüpiliseks akromatopsiaks ja mittetäielikuks akromatopsiaks ehk ebatüüpiliseks akromatopsiaks.

Sümptomid

Akromatopsiaga inimene näeb maailma sadades halli varjundites.

Kaasasündinud akromatopsia

Peale selle on akromatopsiahaigetel tavaliselt väike nägemisteravus (umbes 10% normaalsest) ja väga suur valgustundlikkus.

Täielik akromatopsia

Täieliku akromatopsia korral esinevad peale täieliku võimetuse värve eristada muu hulgas veel väike nägemisteravus (alla 20%), silmatõmblus ja raske valguskartus.

Silmapõhi on täiesti normaalne, kuid puudub päevanägemine. Kepikesed töötavad normaalselt.

Mittetäielik akromatopsia

Mittetäieliku akromatopsia sümptomid sarnanevad täieliku akromatopsia omadega, kuid avalduvad vähemal määral. Nägemisteravus on vähenenud. Silmatõmblus ja valguskartus võivad esineda, kuid võivad ka mitte esineda. Kolvikeste funktsioon on kahjustunud ainult osaliselt.

Nägemisteravus ja -stabiilsus esimese kuue-seitsme eluaasta jooksul paraneb.

Põhjused

Kaasasündinud akromatopsia

Akromatopsia kaasasündinud vormide teadaolevad põhjused on kõik seotud fotoretseptor-rakus toimuva fototransduktsiooni häirega. Nimelt on tegu kolvikeste võimetusega reageerida valgusele hüperpolarisatsiooniga. Selle teadaolevad põhjused on mutatsioonid kolvikese tsükliliste nukleotiidide poolt avatavates ioonikanalites CNGA3 (ACHM2) ja CNGB3 (ACHM3) ning kolvikese transdutsiinis GNAT2 (ACHM4).

Patofüsioloogia

Akromatopsia molekulaarne patomehhanism on üldiselt võimetus õigesti juhtida guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme muutusi või neile õigesti reageerida. cGMP on eriti tähtis nägemise jaoks, sest selle tase kontrollib tsükliliste nukleotiidide poolt avatavate ioonikanalite (CNG-de) avanemist. cGMP kontsentratsiooni kahanemine toob kaasa nende ioonikanalite sulgumise, mis viib hüperpolarisatsioonini ning neurotransmitter glutamaadi väljutamise lakkamiseni. Võrkkesta CNG-del on kaks α- ja kaks β-alaühikut (kolvikestes on vastavalt CNGA3 ja CNGB3). CNGB3 üksinda ei saa funktsionaalseid kanaleid tekitada (CNGA3 kohta see ei kehti). CNGA3 ja CNGB3 koos tekitavad kanaleid, millele on omane muutunud membraaniekspressioon, ioonipermeaablus (Na⁺ vs K⁺ ja Ca²⁺), aktivatsiooni suhteline cAMP/cGMP aktivatsiooni suhteline tõhusus, vähenenud väline rektifikatsioon, jooksev vilkumine ning tundlikkus L-cis-diltiaseemi tekitatud blokeeringu suhtes.

Mutatsioonide tagajärjel kipub kaduma CNGB3 funktsioon või suurenema CNGA3 funktsioon (sageli suureneb afiinsus cGMP-le). cGMP tasemeid kontrollib kolvikese transdutsiini GNAT2 aktiivsus. GNAT2 mutatsioonide tagajärjeks kipub olema kärbitud ja enamasti mittefunktsionaalne valk, mis teeb võimatuks cGMP tasemete muutmise footonite poolt. On positiivne korrelatsioon nende valkude mutatsioonide tugevuse ja akromatopsia fenotüübi täielikkuse vahel.

ACHM2

Mõned CNGA3 mutatsioonid kärbivad kanaleid, muutes need enamasti mittefunktsionaalseteks, aga paljudel seda toimet ei ole. Sügavuti on uuritud väheseid mutatsioone (vt Tabel 1), aga on teada üks funktsioon, mis tekitab funktsionaalseid kanaleid. See mutatsioon (T369S) tekitab aga ilma CNGB3-ta ekspresseerumise korral sügavaid muutusi. Üks nendest on vähenenud afiinsus tsüklilisele guanosiinmonofosfaadile. Teiste muutuste seas on alajuhtivus, ühekanalilise kineetika muutus ja suurenenud kaltsiumiläbilaskvus. Kui aga mutatsiooniga T369S kanalid töötavad koos CNGB3-ga, siis jääb ainukeseks kõrvalekaldeks jääb suurenenud kaltsiumiläbilaskvus^[1]. Pole küll otseselt selge, kuidas see Ca²⁺ voolu suurenemine tekitab akromatopsiat, kuid ühe hüpoteesi järgi vähendab see signaali ja müra suhet.

Teised iseloomustatud mutatsioonid, sealhulgas Y181C ja teised S1-piirkonna mutatsioonid, põhjustavad voolutiheduse vähenemist kanali võimetuse tõttu tagada transporti pinnani.^[2] Säärane funktsioonikaotus jätab kaheldamatult kolvikese ilma võimest reageerida nägemisstiimulile, kutsudes esile akromatopsia.

Veel vähemalt üks missense-mutatsioon väljaspool S1-piirkonda (T224R) viib samuti funktsioonikaotuseni.^[1]

**Tabel 1**. **Kokkuvõte akromatopsiahaigetel leitud CNGA3 mutatsioonidest**
Mutatsioon		Piirkond	Funktsionaalne? (teadaolev või ennustatud)	Tagajärg	Viited
Nukleotiid	Aminohape	Piirkond	Funktsionaalne? (teadaolev või ennustatud)	Tagajärg	Viited
c.C67T	p.R23X	N-ots	Ei?		^[3]
c.148insG	p.I50DfsX59	N-ots	Ei		^[4]
c.A485T	p.D162V	N-ots			^[4]
c.C488T	p.P163L	N-ots			^[4], ^[5]
c.A542G	p.Y181C	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	^[2],^[4]
c.A544T	p.N182Y	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	^[2],^[4]
c.C556T	p.L186F	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	^[2],^[4]
c.G572A	p.C191Y	S1-2	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	^[2],^[4]
c.G580A	p.E194K	S1-2	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	^[4]
c.C586T	p.G196X	S1-2	Ei?		^[3]
c.C661T	p.R221X	S2	Ei?		^[3]
c.C667T	p.R223W	S2-3			^[3],^[4]
c.C671G	p.T224R	S2-3	Ei	No current	^[1],^[4]
c.G778A	p.D260N	S3			^[4]
c.G800A	p.G267D	S3-4			^[4]
c.C829T	p.R277C	S4			^[4]
c.G830A	p.R277H	S4			^[4]
c.C847T	p.R283Q	S4			^[4], ^[5]
c.G848A	p.R283W	S4			^[4], ^[5]
c.C872G	p.T291R	S4			^[4], ^[5]
c.934_936del	p.312delI	S5			^[4]
c.G947A	p.W316X	S5	Ei?		^[4]
c.T1021C	p.S341P	Poor			^[4]
c.C1106G	p.T369S	poor	Jah	Suurenenud kaltsiumi sissevool	^[1], ^[4]
c.C1114T	p.P372S	Poor			^[4]
c.T1139C	p.F380S	Poor			^[4]
c.T1217C	p.M406T	S6			^[4]
c.C1228T	p.R410W	C-ots			^[4], ^[5]
c.C1279T	p.R427C	C-ots			^[4]
c.C1306T	p.R436W	C-ots			^[3], ^[4]
c.G1320A	p.W440X	C-ots	Ei?		^[4]
c.1350insG	p.V451GfsX453	C-ots	Ei?		^[4]
c.A1412G	p.N471S	C-ots			^[4]
c.1443insC	p.I482HfsX5	C-ots	Ei?		^[3]
c.A1454T	p.D485V	C-ots			^[4]
c.G1529C	p.C510S	cNMP			^[4]
c.G1538A	p.G513E	cNMP			^[4]
c.G1547A	p.G516E	cNMP			^[4]
c.T1565C	p.I522T	cNMP			^[4]
c.G1574A	p.G525D	cNMP			^[4]
c.G1585A	p.V529M	cNMP			^[4], ^[5]
c.C1609T	p.Q537X	cNMP	Ei?		^[3], ^[4]
c.C1641A	p.F547L	cNMP			^[4], ^[5]
c.G1642A	p.G548R	cNMP			^[3]
c.G1669A	p.G557R	cNMP			^[4], ^[5]
c.G1688A	p.R563H	cNMP			^[4]
c.C1694T	p.T565M	cNMP			^[4]
c.G1706A	p.R569H	cNMP			^[3], ^[4]
c.A1718G	p.Y573C	cNMP			^[4]
c.G1777A	p.E593K	cNMP			^[4]
c.C1963T	p.Q655X	C-ots			^[4]
Lühendid: SX, transmembraanne segment number X; SX-Y, linker-regioon transmembraansete segmentide X ja Y vahel; cNMP, tsüklilise nukleotiidi (cAMP või cGMP) sidumispiirkond.

ACHM3

CNGB3 mutatsioone on iseloomustatud väga vähe, kuid valdav enamik neist tekitab kärbitud kanalid, mis on enamasti mittefunktsionaalsed. Enamasti on tagajärjeks haplopuudulikkus, mõnikord aga toimib lõigatud valk antimorfselt. Levinuim ACHM3 põhjustav mutatsioon T383IfsX12 tekitab mittefunktsionaalse lõigatud valgu, mis ei transpordi õigesti rakumembraanini.^[6]^[7]

Omandatud akromatopsia

Omandatud akromatopsia on omandatud värvipimeduse vorm, mida põhjustab peaaju koore kahjustus. Silmapõhja rakud on normaalsed.

Toimetulek

Akromatopsiahaiged elavad abivahendeid kasutades tavaliselt iseseisvat ja täisväärtuslikku elu. Et päikesevalgus neid ei pimestaks, kannavad nad tihti tumedaid prille ja enamasti ka värvilisi kontaktläätsi.

Levik

Akromatopsia esineb ühel inimesel 30 000-st.^[8] USA-s esineb see ühel inimesel 33 000-st.^[9]

Väikesel Mikroneesia atollil Pingelapil kannatab akromatopsia all 3000 elanikust umbes 5%.^[10]^[11]

Akromatopsia Pingelapil

Umbes 1775 laastas Pingelapi atolli Mikroneesias taifuun Lengkieki. Tormist ja sellele järgnenud näljahädast pääses eluga umbes kakskümmend inimest, kellest ühel oli akromatopsia heterosügootsus.

Neli põlvkonda pärast seda esines pudelikaela efekti tõttu akromatopsia 5% rahvastikust, kusjuures geenikandjaid oli veel 30%.

Kohalikud elanikud nimetavad akromatopsiat maksun (pingelapi keeles 'mitte näha').

Oliver Sacks uuris Pingelapi akromatopsiahaigeid kohapeal ning kirjutas nendest raamatu "The Island of the Colour-blind" (Picador 1997, ISBN 0330358871).

Uurimislugu

Akromatopsiahaigete elamusi on uurinud Oliver Sacks ja Knut Nordby (viimasel oli endal akromatopsia).

Vaata ka

Viited

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 Tränkner D, Jägle H, Kohl S et al (2004). Molecular basis of an inherited form of incomplete achromatopsia. J. Neurosci 24 (1): lk 138–147.
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 ^2,3 ^2,4 Patel KA, Bartoli KM, Fandino RA et al (2005). Transmembrane S1 mutations in CNGA3 from achromatopsia 2 patients cause loss of function and impaired cellular trafficking of the cone CNG channel. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 46(7): lk 2282–2290.
↑ ^3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 ^3,4 ^3,5 ^3,6 ^3,7 ^3,8 Johnson S, Michaelides M, Aligianis IA; et al. (2004). "Achromatopsia caused by novel mutations in both CNGA3 and CNGB3". J. Med. Genet. 41 (2): e20. PMID 14757870. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
↑ ^4,00 ^4,01 ^4,02 ^4,03 ^4,04 ^4,05 ^4,06 ^4,07 ^4,08 ^4,09 ^4,10 ^4,11 ^4,12 ^4,13 ^4,14 ^4,15 ^4,16 ^4,17 ^4,18 ^4,19 ^4,20 ^4,21 ^4,22 ^4,23 ^4,24 ^4,25 ^4,26 ^4,27 ^4,28 ^4,29 ^4,30 ^4,31 ^4,32 ^4,33 ^4,34 ^4,35 ^4,36 ^4,37 ^4,38 ^4,39 ^4,40 ^4,41 ^4,42 ^4,43 ^4,44 ^4,45 Wissinger B, Gamer D, Jägle H; et al. (2001). "CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders". Am. J. Hum. Genet. 69 (4): 722–37. PMID 11536077. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
↑ ^5,0 ^5,1 ^5,2 ^5,3 ^5,4 ^5,5 ^5,6 ^5,7 Kohl S, Marx T, Giddings I; et al. (1998). "Total colourblindness is caused by mutations in the gene encoding the alpha-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated cation channel". Nat. Genet. 19 (3): 257–9. DOI:10.1038/935. PMID 9662398. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
↑ Peng C, Rich ED, Varnum MD. Achromatopsia-associated mutation in the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel CNGB3 subunit alters the ligand sensitivity and pore properties of heteromeric channels. – J. Biol. Chem., 278(36), 2003, lk 34533–34540
↑ Bright SR, Brown TE, Varnum MD. Disease-associated mutations in CNGB3 produce gain of function alterations in cone cyclic nucleotide-gated channels. – Mol. Vis., 11, 2005, lk 1141–1150.
↑ Jules François. Heredity in ophthalmology, Saint Louis: Mosby 1961
↑ "www.achromat.info". Originaali arhiivikoopia seisuga 13. august 2009. Vaadatud 10. märtsil 2008.
↑ Brody JA, Hussels I, Brink E, Torres J (1970). "Hereditary blindness among Pingelapese people of Eastern Caroline Islands". Lancet 1 (7659): 1253–7.
↑ Hussels IE, Morton NE (1972). "Pingelap and Mokil Atolls: achromatopsia". Am. J. Hum. Genet. 24 (3): 304–9.

Välislingid

The Achromatopsia Network
The Achromatopsia Network (peegelsait)
The Achromatopsia Group
Achromatopsia and the underlying bioelectrochemistry
"Värvipime kunstnik õppis helide abil värve eristama2, elu24, 26. veebruar 2008

[Trankner_2004-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 Tränkner D, Jägle H, Kohl S et al (2004). Molecular basis of an inherited form of incomplete achromatopsia. J. Neurosci 24 (1): lk 138–147.

[Patel_2005-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 ^2,3 ^2,4 Patel KA, Bartoli KM, Fandino RA et al (2005). Transmembrane S1 mutations in CNGA3 from achromatopsia 2 patients cause loss of function and impaired cellular trafficking of the cone CNG channel. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 46(7): lk 2282–2290.

[Johnson_2004-3] 3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 ^3,4 ^3,5 ^3,6 ^3,7 ^3,8 Johnson S, Michaelides M, Aligianis IA; et al. (2004). "Achromatopsia caused by novel mutations in both CNGA3 and CNGB3". J. Med. Genet. 41 (2): e20. PMID 14757870. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)

[Wissinger_2001-4] 4,00 ^4,01 ^4,02 ^4,03 ^4,04 ^4,05 ^4,06 ^4,07 ^4,08 ^4,09 ^4,10 ^4,11 ^4,12 ^4,13 ^4,14 ^4,15 ^4,16 ^4,17 ^4,18 ^4,19 ^4,20 ^4,21 ^4,22 ^4,23 ^4,24 ^4,25 ^4,26 ^4,27 ^4,28 ^4,29 ^4,30 ^4,31 ^4,32 ^4,33 ^4,34 ^4,35 ^4,36 ^4,37 ^4,38 ^4,39 ^4,40 ^4,41 ^4,42 ^4,43 ^4,44 ^4,45 Wissinger B, Gamer D, Jägle H; et al. (2001). "CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders". Am. J. Hum. Genet. 69 (4): 722–37. PMID 11536077. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)

[Kohl_1998-5] 5,0 ^5,1 ^5,2 ^5,3 ^5,4 ^5,5 ^5,6 ^5,7 Kohl S, Marx T, Giddings I; et al. (1998). "Total colourblindness is caused by mutations in the gene encoding the alpha-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated cation channel". Nat. Genet. 19 (3): 257–9. DOI:10.1038/935. PMID 9662398. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)

[Peng_2003-6] Peng C, Rich ED, Varnum MD. Achromatopsia-associated mutation in the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel CNGB3 subunit alters the ligand sensitivity and pore properties of heteromeric channels. – J. Biol. Chem., 278(36), 2003, lk 34533–34540

[Bright_2005-7] Bright SR, Brown TE, Varnum MD. Disease-associated mutations in CNGB3 produce gain of function alterations in cone cyclic nucleotide-gated channels. – Mol. Vis., 11, 2005, lk 1141–1150.

[6wA8E-8] Jules François. Heredity in ophthalmology, Saint Louis: Mosby 1961

[EgTsA-9] "www.achromat.info". Originaali arhiivikoopia seisuga 13. august 2009. Vaadatud 10. märtsil 2008.

[ojN9f-10] Brody JA, Hussels I, Brink E, Torres J (1970). "Hereditary blindness among Pingelapese people of Eastern Caroline Islands". Lancet 1 (7659): 1253–7.

[NxbSH-11] Hussels IE, Morton NE (1972). "Pingelap and Mokil Atolls: achromatopsia". Am. J. Hum. Genet. 24 (3): 304–9.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]